Como evitar a resistência? Inseticidas alternativos no controle de vetores

A Malária nas Américas, historicamente também denominada Paludismo, permanece como uma enfermidade parasitária de primeira magnitude para a Saúde Pública regional. Causada por protozoários do gênero Plasmodium, sua transmissão aos humanos ocorre através da picada hematófaga de fêmeas de mosquitos do gênero Anopheles (Diptera: Culicidae). Embora existam cerca de 30 a 40 espécies vetoras de malária no mundo, os vetores primários e competentes predominantemente envolvidos na transmissão ativa no continente americano são: An. pseudopunctipennis,

An. albimanus, An. darlingi, An. quadrimaculatus, An. aquasalis e An. nuneztovari (1). De acordo com relatórios epidemiológicos da Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS/PAHO), aproximadamente 145 milhões de pessoas residem em áreas com risco de transmissão de malária, das quais 25 milhões encontram-se em zonas de alto risco epidemiológico distribuídas em

21 países das Américas. Em escala global, em 2018 foram computados 405.000 óbitos, com 577 falecimentos reportados na região das Américas. Se por um lado a mortalidade sofreu redução acentuada na América Latina e Caribe, a morbidade revelou elevações preocupantes na Venezuela (398.285 casos em 2019) e intensificação da transmissão em focos endêmicos no Brasil, Colômbia, Guiana, Nicarágua e Panamá. Os impactos socioeconômicos da malária são devastadores para os doentes, suas famílias e a economia das nações afetadas (2,3,4). Além disso, surgiram graves desafios biológicos na contenção da malária, como as falhas no diagnóstico precoce decorrentes da deleção dos genes pfhrp2 e pfhrp3 (pfhrp2/3) nos parasitas causadores, tornando-os indetectáveis por testes rápidos (TDR) e induzindo falsos negativos, fenômeno já documentado no Peru. Soma-se a isso a identificação de linhagens de Plasmodium falciparum resistentes a medicamentos antimaláricos (como sulfadoxina-pirimetamina, cloroquina, mefloquina, atovaquona e derivados da artemisinina) e a consolidação de resistência química a múltiplos inseticidas em populações de mosquitos vetores (5,6). Em contrapartida, os orçamentos governamentais para os programas de erradicação da malária cobrem apenas 30% dos custos operacionais necessários, dependendo de aportes internacionais de governos e fundações filantrópicas que ainda se mostram aquém dos mais de 5,1 bilhões de dólares requeridos anualmente (3). Paralelamente, o rociamento residual intradomiciliar (RRI ou IRS)

sofreu declínio acentuado desde 2010 em diversos países por alterações de diretrizes ou restrições orçamentárias, ao passo que a resistência documentada a piretroides elevou os custos das campanhas, exigindo monitoramento genético contínuo e rotação de classes químicas por modos de ação distintos (5). Adicionalmente, as interrupções operacionais impostas pela pandemia de COVID-19 desarticularam ações essenciais de diagnóstico precoce e pulverização residual, ensejando recrudescimento da transmissão vetorial (4). Por outro lado, a problemática global da Febre Dengue, grave arbovirose viral com quatro sorotipos transmitida por mosquitos Aedes (Stegomyia) aegypti (Diptera: Culicidae), expande-se silenciosamente, colocando 3,9 bilhões de pessoas sob risco em 128 países, com incidência anual na faixa de 390 milhões de casos mundiais, dos quais 500.000 evoluem para formas graves com necessidade de internação e letalidade de 2,5%. Em 2019 computaram-se mais de 5 milhões de casos globais (7,8). Nas Américas foram notificados 2.247.385 casos com 987.528 confirmações na semana epidemiológica 52, liderando a incidência Brasil e México (8). Desde 2020, o risco de sindemia (convergência de duas ou mais epidemias simultâneas) entre COVID-19 e Dengue tornou-se crítico em várias províncias, sobrecarregando o diagnóstico clínico e atrasando as ações antivetoriais,

A RESISTÊNCIA A INSETICIDAS IMPACTA NEGATIVAMENTE O CONTROLE DOS MOSQUITOS VETORES E, CONSEQUENTEMENTE, A SAÚDE PÚBLICA, ALÉM DE PREJUDICAR A ECONOMIA DO PAÍS. gerando risco concreto de colapso nos sistemas hospitalares (9). Tanto os mosquitos transmissores da Malária quanto os vetores da Dengue desenvolveram múltiplos mecanismos fisiológicos de resistência a diferentes classes de inseticidas empregados em campanhas sanitárias, levando a Organização Mundial da Saúde (OMS) e o Insecticide Resistance Action Committee (IRAC) a formular diretrizes padronizadas de Manejo Integrado de Vetores (MIV) e Manejo da Resistência a Inseticidas. Essa abordagem holística preconiza a articulação de métodos físicos, culturais e químicos adulticidas dentro de uma estratégia sustentável de longo prazo.

Por muitas décadas, a espinha dorsal no controle de anofelinos vetores da Malária fundamentou-se na aspersão residual intradomiciliar (IRS) com produtos das quatro classes químicas tradicionais: organoclorados como o DDT (atualmente banido), organofosforados, carbamatos e piretroides, aliada ao uso maciço de mosquiteiros impregnados com piretroides de longa duração (LLINs). No período de 2010 a 2018, identificou-se resistência a ao menos um defensivo químico na quase totalidade dos países endêmicos e, em 26 dessas nações, já foram detectadas linhagens de mosquitos resistentes a todas as quatro classes químicas tradicionais, sendo a resistência a piretroides a mais disseminada mundialmente.

O comitê de peritos do IRAC define resistência a inseticidas como 'a seleção de uma característica hereditária em uma população de insetos que resulta no fracasso sistemático de um produto em atingir o nível esperado de controle quando utilizado rigorosamente conforme as recomendações técnicas' (10). Essa característica genética é transmitida de geração em geração decorrente da pressão contínua de seleção com uma mesma molécula ou grupo químico utilizado de forma repetida e sem rotação metodológica de modos de ação. O IRAC classifica quatro grandes categorias ou mecanismos biológicos de resistência (10), podendo uma mesma população acumular múltiplos mecanismos. Para um monitoramento entomológico confiável, preconizam-se bioensaios padronizados da OMS com papéis impregnados, ensaios em garrafas do CDC e análises bioquímicas e moleculares por PCR para mensurar a frequência e os genes envolvidos. O Plano Mundial de Manejo da Resistência a Inseticidas em Vetores de Malária (GPIRM) da OMS estabelece recomendações prioritárias como:

• Planejar e aplicar estratégias de gestão da resistência a inseticidas em países com malária endêmica,
• Garantir monitoramento entomológico contínuo e oportuno das resistências, bem como governança eficaz dos bancos de dados,
• Desenvolver instrumentos e tecnologias inovadoras de combate antivetorial,
• Sanar lacunas no conhecimento biológico sobre os mecanismos genéticos de resistência e os impactos das intervenções atuais de manejo da resistência (11).

Da mesma forma, o Plano de Ação em Entomologia e Controle de Vetores 2018-2023 consolidou os Cinco Pilares Estratégicos ancorados na gestão da suscetibilidade a inseticidas (12). Figura 1. Os cinco pilares do Plano Mundial de Manejo da Resistência a Inseticidas em vetores da malária (12).

A resistência química compromete gravemente a saúde coletiva e impõe prejuízos fiscais expressivos. Preservar a eficácia dos defensivos homologados por meio de programas de rotação científica por modo de ação é imperativo, visto que a síntese, desenvolvimento e registro de novas moléculas inseticidas exigem investimentos superiores a 250 milhões de dólares e prazos entre 10 e 12 anos até a pré-qualificação oficial pela OMS (13). A Syngenta, líder global presente em mais de 90 países, participa ativamente de iniciativas internacionais de controle vetorial. Em parceria com o Innovative Vector Control Consortium (IVCC) da Escola de Medicina Tropical de Liverpool, com suporte da Fundação Bill & Melinda Gates e do programa Roll Back Malaria da OMS, desenvolveu o Actellic® 300CS, ferramenta crucial para contornar a resistência cruzada a piretroides e carbamatos. O produto obteve recomendação oficial da OMS em 2013 e chegou ao mercado em 2015 (14). Trata-se de um inseticida de ação residual prolongada classificado como Pulverização Residual Intradomiciliar de 3ª Geração (3GIRS), essencial às diretrizes do GPIRM

da OMS e à iniciativa internacional ZERO by 40 do IVCC e da Fundação Gates. O Actellic® 300CS é formulado à base de Pirimifós-metílico, um organofosforado heterocíclico de excelente margem toxicológica integrante do Grupo 1B de rotação do IRAC, apresentado na forma de suspensão concentrada de microcápsulas aquosas (CS). Essa tecnologia inovadora patenteada pela Syngenta sob a denominação

iCAP® isola o ingrediente ativo contra a degradação provocada pela radiação ultravioleta solar, oscilações térmicas de umidade e pH alcalino das superfícies de alvenaria tratadas, garantindo residualidade mínima de 4 a 6 meses com uma única intervenção anual, otimizando expressivamente os custos operacionais de pulverização. As microcápsulas projetadas possuem granulometria milimétrica perfeita para rápida aderência à cutícula e tarsos dos mosquitos adultos. A OMS homologou o Actellic® 300CS sob o novo sistema de pré-qualificação de produtos vetoriais: PQT-VC Referência 012-001, expedida em 29/01/2018 (15). Em 2018, seu emprego em 32 países africanos permitiu abater a incidência da malária em até 61% em Gana e 64% em Moçambique, salvaguardando a vida de 34 milhões de pessoas em 30 nações daquele continente. Estudo recente publicado

na revista Nature Research (Scientific Reports, 2020) atestou residualidade biológica de 10 meses contínuos em paredes de concreto e barrote no Quênia, assegurando controle pleno de An. funestus e An. arabiensis com uma única aplicação anual (16). No México, Peru, Brasil, República Dominicana e Venezuela obtiveram-se períodos de proteção de ao menos 4 meses sobre diversos substratos contra An. albimanus, An. pseudopunctipennis, An. darlingi, An. aquasalis, Aedes aegypti e Culex quinquefasciatus. No departamento peruano de Loreto, o produto comprovou eficácia residual de 4 meses no controle de An. darlingi resistente a piretroides. No México é amplamente adotado no MIV contra Aedes aegypti, e avaliado contra triatomíneos vetores de Chagas e escorpiões peçonhentos Centruroides limpidus. A dose autorizada pela OMS é de 1 grama de ingrediente ativo por metro quadrado (1 g i.a./m²) para pulverização residual intradomiciliar (IRS), com categoria toxicológica OMS Classe U ('pouco provável que represente perigo em uso normal') e Faixa Verde (Categoria 5 do GHS). O Actellic® 300CS dilui-se perfeitamente em água, devendo ser aplicado com pulverizador costal certificado padrão Hudson X-Pert dotado de bico de leque plano 8002E. Destaca-se ainda a publicação pela OPAS do 'Manual para aplicação de rociamento residual intradomiciliário urbano para controle de Aedes aegypti' (RRI-Aedes), método focado na pulverização direcionada à metade inferior das paredes internas onde o mosquito repousa, mantendo a dose técnica de 1 g i.a./m² (17). O produto está registrado e comercializado no Brasil, México, Peru, Bolívia e República Dominicana (marca Taritus® 300CS). Mais detalhes técnicos podem ser consultados nos canais oficiais da Syngenta Professional Solutions e seus distribuidores homologados.

Bibliografia. 1. Kiszewksi et al., 2004. Global Distribution (Robinson Projection) of Dominant or Potentially Important Malaria Vectors. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 70(5):486-498 2. World Health Organization. 2019. World Malaria Report 2019. Ginebra. Suiza. (Citada 2021 febrero 15). Disponible en URL: https:// www.who.int/publications/i/ item/9789241565721 3. Organización Panamericana de la Salud. 2021. (Sitio de internet). Malaria en las Américas (Citada 2021 febrero 15). Disponible en URL: https://www.paho.org/ hq/dmdocuments/2013/ malaria-2013-fs-spa.pdf 4. Organización Panamericana de la Salud. 2021 (Sitio en Internet). Actualización Epidemiológica: Malaria en las Américas en el contexto de la pandemia de COVID-19.10 de junio de 2020. (Citada 2021 febrero 15). Disponible en URL: https://www.paho. org 5. World Health Organization. 2021. (Sitio en internet). Paludismo. El Informe mundial sobre el paludismo 2019 de un vistazo. 4 de diciembre de 2019 (Citada 2021 febrero 15). Disponible en URL: https://www.who.int/malaria/media/world-malaria-report-2019/es/ 6. Mace KE, Arguin PM, Lucchi NW, Tan KR. 2019. Malaria Surveillance -United States, 2016. MMWR Surveill Summ 2019; 68(No. SS5):1–35. 7. Malaria Consortium. 2021.

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8. Organización Panamericana de la Salud. 2021. (Sitio de internet). Reported cases of Dengue Fever in The Americas. (Citada 2021 febrero 18). Disponible en URL: https://www.paho.org/ data/index.php/en/mnu-topics/indicadores-dengue-en/ dengue-nacional-en/252dengue-pais-ano-en.html?start=1

13. Innovative Vector Control Consortium. 2021. (Sitio en Internet). New Product Development. (Citada 2021 febrero 18). Disponible en URL: https://www.ivcc.com/ research-development/insecticide-discovery-and-development/

9. Cruz JPS, Tovilla-Zárate CA, González-Morales DL, González-Castro TB. Risk of a syndemic between COVID-19 and dengue fever in southern Mexico. Gac Med Mex. 2020;156(5):460-464. 10. Insecticide Resistance Action Committee. 2021. (Sitio en internet). Prevention and Management of Insecticide Resistance in Vectors of Public Health Importance (Citada 2021 febrero 18). Disponible en URL: https:// irac-online.org 11. World Health Organization. 2012. Global plan for insecticide resistance management in malaria vectors (GPIRM). Geneva, Switzerland. 130 pp. 12. Organización Panamericana de la Salud. 2018. (Sitio en Internet). 56th Directing Council 70th Session of the Regional Committee

14. Syngenta Crop Protection AG. 2015. Syngenta announces malaria insecticide entering early development phase. Joint media release. 2 pp. 15. World Health Organization. 2021. (Sitio en Internet). Prequalification Vector Control. (Citada 2021 febrero 18). Disponible en URL: https://www.who.int/pq-vector-control/prequalified-lists/ actellic_300cs/en/ 16. Abong’o, B., Gimnig, J.E., Torr, S.J. et al. 2020. Impact of indoor residual spraying with pirimiphos-methyl (Actellic 300CS) on entomological indicators of transmission and malaria case burden in Migori County, western Kenya. Sci Rep 10, 4518. 17. Organización Panamericana de la Salud. 2019. Manual para aplicar rociado residual intradomiciliario en zonas urbanas para el control de Aedes aegypti. Washington, D.C. 57 pp.